A leptospirose é primariamente uma zoonose. Acomete roedores e outros mamíferos silvestres e é um problema veterinário relevante, atingindo animais domésticos (cães, gatos) e outros de importância econômica (bois, cavalos, porcos, cabras, ovelhas). Esses animais, mesmo quando vacinados, podem tornar-se portadores assintomáticos e eliminar a L. interrogans junto com a urina.
O rato de esgoto (Rattus novergicus) é o principal responsável pela infecção humana, em razão de existir em grande número e da proximidade com seres humanos. A L. interrogans multiplica-se nos rins desses animais sem causar danos, e é eliminada pela urina, às vezes por toda a vida do animal. A L. interrogans eliminada junto com a urina de animais sobrevive no solo úmido ou na água, que tenham pH neutro ou alcalino. Não sobrevive em águas com alto teor salino.
A L. interrogans penetra através da pele e de mucosas (olhos, nariz, boca) ou através da ingestão de água e alimentos contaminados. A presença de pequenos ferimentos na pele facilita a penetração, que pode ocorrer também através da pele íntegra, quando a exposição é prolongada. Os seres humanos são infectados casual e transitoriamente, e não tem importância como transmissor da doença. A transmissão de uma pessoa para outra é muito pouco provável.
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